皮肤一碰就碎,到处都是伤口:为了治这种病,他们被迫给皮肤涂满病毒

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皮肤一碰就碎,到处都是伤口:为了治这种病,他们被迫给皮肤涂满病毒
发布日期:2022-04-19 11:11    点击次数:55

图片来源:TSN

皮肤一碰就会开裂,旧伤不愈,新伤又来。疼痛一直形影不离,正常行走也是难题。一个名叫乔纳森·皮特的男孩,曾经在这样极端的病况下,进行曲棍球训练,以他为主角的纪录片还获得过加拿大银幕奖。后来,他在17岁时因并发症去世,安大略省罗素市还计划以他的名字兴建一座无障碍公园。如今,科学家们为与他遭受同一种病痛折磨的人们,找到了一种新疗法……

撰文 | 栗子

审校 | clefable

“你会不会梦想着,过一天不疼的日子?”

“就算是睡觉的时候,我也能感觉到疼。疼痛好像就待在我脑海里的某个地方,我一直都知道它在那。”

对普通人来说,皮肤天生就是一种柔软又强韧的东西。脚可以在地上走,手可以碰触各种物品,就算受到一些摩擦,皮肤也不轻易破裂。

所以人们很难意识到,皮肤的结构之所以这样稳健,是因为一些重要的蛋白质在表皮和真皮之间工作,把它们固定在一起。唯有缺少这些蛋白质的人,才会意识到它们的珍贵。

第VII型胶原蛋白,就是那些蛋白质当中的一种。少了这种物质,表皮难以锚定在真皮上,一点轻微的摩擦,都能让皮肤生出水泡。正因如此,有的孩子生来就带着“易碎”的皮肤,哪怕是进行柔和的身体活动,手、脚、膝盖等许多部位的皮肤也容易开裂,因而布满伤口,有些经年累月都难以愈合。

这种疾病叫做营养不良型大疱性表皮松解症(dystrophic epidermolysis bullosa,DEB),皮肤像蝴蝶翅膀那样脆弱,所以也称作“蝴蝶病”。患者可能每一天都生活在伤痛当中,甚至从没体会过“不疼”是怎样的感受。

这些痛苦都源于一个基因的突变,让第VII型胶原蛋白无法正常合成,皮肤结构也就变得不稳定了。其中,隐性突变常常比显性突变带来的病症更危险,严重时口腔和食道中的疤痕会给咀嚼和吞咽造成困难,使人营养不良。除此之外,手指(或脚趾)间的皮肤可能融合,关节可能畸形,视力可能丧失,还可能患上皮肤癌……不少患者都因为各种各样的并发症而在成年的早期过世。

最近,斯坦福大学的科学家们针对隐性营养不良型大疱性皮肤松解症(RDEB),找到了一种能够控制皮肤开裂的方法,那是一种让皮肤自己生产第VII型胶原蛋白的药膏,涂在伤口上可以帮助愈合,并且维持几个月不再开裂。这种药膏1期2期临床实验都有了显著的结果。研究团队把成果发表在《自然·医学》杂志。

用病毒感染皮肤细胞

在我们的皮肤当中,表皮与真皮交界处有一层薄薄的基底膜。正常情况下,锚原纤维(anchoring fibrils)会负责将真皮细胞外基质,与表皮基底膜连接在一起,这对皮肤结构的强韧和稳定至关重要。而锚原纤维的主要成分就是第VII型胶原蛋白(C7)。

绿色为锚原纤维,主要由第VII型胶原蛋白构成,连接表皮层(上)与真皮层(下)(图片来源:brancabunus.com)

如果无法正常合成第C7蛋白,锚原纤维便难以工作,真皮与表皮之间的连接得不到保障,皮肤层与层之间就容易发生分离,水泡会从真皮中生成。营养不良型大疱性皮肤松解症(DEB)便是这样一种疾病。

编码C7蛋白的基因,叫做COL7A1。当它发生突变时,皮肤细胞合成C7蛋白的能力可能受到影响,或许完全不生成,或许生成的量不足,又或许生成的蛋白质功能异常,这些情形都会令皮肤变得脆弱,使人患上DEB:显性突变导致的疾病叫DDEB,隐性突变导致的疾病叫RDEB。患者的DEB大多是从父母身上遗传而来,但也不排除自身发生致病突变的可能性。

基因缺陷会为患者带来终身的病痛,而斯坦福大学的研究团队也希望通过基因疗法帮助患者减轻痛苦,特别是RDEB患者(来自隐性致病突变)。想让功能有缺陷的皮肤,重新获得生产C7蛋白的能力,最直接的思路就是把正常的基因传送过去。

这时候,病毒就派上了用场。在病毒DNA里插入有用的基因,再让它去感染皮肤细胞,细胞也就能用上那个基因了。不过在此之前,载体病毒的选择很重要。

科学家用的是1型单纯疱疹病毒(HSV-1)。编码C7蛋白的COL7A1基因很大,有大约9000个碱基对,载体病毒必须容纳这个基因,而HSV-1可以胜任。再者,HSV-1进入细胞核后,不会把自己的DNA插入宿主染色体,宿主的基因组就不会因为被插入而出现危险的变异。

1型单纯疱疹病毒感染有时会引起唇疱疹,但大多感染者未必会经历(图片来源:BotMultichill)

除此之外,全球大约67%的人类携带这种病毒,但绝大多数情况下HSV-1都能在人体内安静潜伏下来,不引起任何症状。这表示HSV-1能有效躲避免疫反应,不被机体清除,更有机会完成科学家给它的使命。

而研究团队除了要把目标基因插入病毒DNA,还要对病毒DNA进行额外的编辑,让它进入细胞核后难以复制,难以传播到身体的更多部位。只有得到这样的病毒,才能用它去感染皮肤细胞。

第一步是体外实验。科学家在体外环境下,用基因编辑后的HSV-1病毒感染了一些RDEB患者的皮肤细胞,其中既有来自表皮的角质生成细胞(keratinocytes),也有来自真皮的成纤维细胞(fibroblasts)。实验证明,这些细胞生产C7蛋白的能力明显增强了。

第二步,科学家把这种方法用在了小鼠体内。实验用的小鼠也是Col7a1_flNeo隐性纯合子,这种基因型的小鼠,产生的C7蛋白只有正常小鼠的10%。研究团队在小鼠背部的四个点进行了皮内注射,让携带目标基因的HSV-1病毒进入小鼠的皮肤。

结果,在注射后的第三天,表皮真皮连接处检测到了C7蛋白的线性分布;而到了第七天,科学家已经在大片的皮肤上,发现这种蛋白质的广泛连续线性分布。也就是说,在小鼠身上注射病毒后,C7蛋白的表达显著上升了。

第三步,就是对这种基因疗法进行临床试验。

让伤口完全闭合

科学家进行了一期与二期临床试验。一期主要评估基因疗法的安全性,和C7蛋白的生产力;二期主要评估疗法对伤口愈合的影响。团队一共招募了9位患者,其中三位是儿童(6岁以上)。他们都被诊断为全身性RDEB。

这些参与者接受的治疗方案与小鼠有所不同,把皮内注射换成了在伤口处涂抹凝胶,不过当中依然含有携带COL7A1基因的HSV-1病毒,以帮助患者生成C7蛋白。每1~3天涂抹一次伤口,疗程为期25天,同时用不含病毒的安慰剂凝胶涂抹另一处伤口,作为对照。

左为治疗前,右为治疗完成3个月后的愈合结果(图片来源:原论文)

在这些患者当中,并没有出现安全性问题报告,胶原蛋白的表达增强也符合团队的预期。至于伤口愈合情况,实验组除了一个伤口之外,其他伤口都在治疗结束后的3个月之内完全闭合了;而唯一的例外,是一个已有5年历史的慢性伤口,它在治疗后的一个月内仅有部分闭合,不过经历了第二个25天疗程后,也实现了完全闭合,并且维持了8个月。

相比之下,安慰剂凝胶有时也能产生一定的修复效果,但没有病毒凝胶那样明显,且维持不了多久。

科学家说,这个疗法并不能永久治愈RDEB。毕竟,人体的皮肤细胞在不断更新,老的细胞会被淘汰,新的细胞又无法继续生成C7蛋白。所以,一个疗程后,可能再过半年就要重新涂抹一次。不过,能控制住患者的病情,已经让研究团队十分鼓舞。

虽然,2017年也曾经有一个患有大疱性表皮松解症(EB)的7岁男孩,在接受干细胞移植手术之后,病情得到了显著的好转。不过,这样的侵入式治疗更为复杂,成本也十分高昂,并且不能保证成功。而主导当年那项干细胞研究的生物学家Michele de Luca认为,或许可以把两种方式结合起来,靠干细胞治疗大面积的问题,用凝胶处理小伤口。

“我们跟蝴蝶不一样,我们比外表看起来强韧得多。”

原论文:

参考链接:

https://www.science.org/content/article/dna-spiked-gel-heals-skin-wounds-butterfly-children

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2019.00127/full

https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01169-10

https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/epidermolysis-bullosa/symptoms-causes/syc-20361062

本文经授权转载自微信公众号:环球科学 作者:栗子

转载内容仅代表作者观点

不代表中科院高能所立场

编辑:刘铭



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